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癫痫

Epilepsy

儿童癫痫怎样医治好?儿童难治性癫痫的研讨停顿

日期:2016-04-25 09:44 分类:疾病引见来路:都城医科大学三博脑科医院

  据观察,我国癫痫的抱病率约为 7‰,据此推算天下有约莫 900 万癫痫患者, 此中大少数在儿童期起病。少数癫痫患者颠末正轨的抗癫痫药物(antiepileptic drug, AED)医治, 终可取得精良的预后, 包罗发作消逝和具有正常的社会顺应才能。但有 20% ~30%的癫痫患者颠末临时药物医治仍不克不及控制发作,称为 “药物难治性癫痫(pharmacoresistant epilepsy)” 。有关药物难治性癫痫的界说至今没有明白的规范,普通以为在诊断准确的条件下,正轨运用 2 ~ 3 种以上 AED, 经充足长的医治察看,仍不克不及控制发作,即可以为是药物难治性癫痫。但由于癫痫的病因多样,临床体现庞大多变,以及病程和预后的不确定性,在上述表述中,终究运用几种 AED, 察看多永劫间, 有多高的发作频率可作为判别规范, 至今在国际癫痫学界未能告竣共鸣。

   儿童难治性癫痫医治征询

1、小儿难治性癫痫的病因学和发病机制

  与普通意义上的癫痫相比,难治性癫痫罕见于某些特别人群, 或体现为某些特别的癫痫综合征。随着神经影像学、 遗传学、 免疫学等方面的停顿, 对难治性癫痫病因学和发病机制的看法不时深化, 也使得临床对某些难治性癫痫可以晚期停止预见性诊断(如婴儿痉挛、 伴海马硬化的颞叶内侧癫痫等), 晚期即接纳得当的十分规医治步伐, 而不用试用多种 AED 停止临时察看。

  1. 1 遗传性要素

  遗传性癫痫即所谓特发性癫痫, 指由于某些遗传要素所招致的癫痫, 次要依据遗传学(基因)研讨和(或)家系研讨确定。依据 ILAE 2010 年的界说, 在遗传性癫痫患者, 癫痫是遗传缺陷的间接结果, 癫痫发作是其病变的中心症状。遗传性癫痫的次要机制是基因渐变招致神经元细胞膜离子通道的功用非常,或神经递质- 受体的功用非常。这一类癫痫固然少数预后绝对较好, 但也有一些体现为难治性癫痫, 如与 ARX 或 CDKL5 基因缺陷相干的婴儿痉挛、 由钠通道基因缺陷惹起的婴儿严峻肌阵挛癫痫(Dravet 综合征)等。这一类癫痫对 AED 的反响

  与其基因缺陷所招致的离子通道功用非常有关, 如 Dravet 综合征的 SCN1A 基因缺陷招致钠通道功用非常, 虽然临床常有很突出的局部性发作, 但卡马西平、 拉莫三嗪等 AED 常招致发作减轻。

  1. 2 神经网络的构造或功用非常

  比年来的研讨以为, 不管是片面性癫痫照旧局部性癫痫,都存在特定的神经网络作为癫痫发生和分散的构造根底 [3 ] 。在后天性脑发育非常(如部分皮层发育不良、 灰质异位、 结节性硬化等)、 脑炎后或内伤后癫痫、 伴有海马硬化的颞叶内侧癫痫等, 都存在后天的或后天重组构成的非常神经网络, 这些网络构造常作为癫痫发生和分散的“起搏器” 和 “缩小器” , 招致难治性癫痫。小儿未成熟脑具有很强的可塑性, 一方面在种种脑内病变后很容易树立起非常的网络衔接, 另一方面网络的构成又能够随着脑的发育而变革, 从而体现为在统一时期或差别时期呈现多品种型的难治性癫痫。

  1. 3 难治性癫痫耐药机制的研讨

  许多难治性癫痫体现为对多种 AED 发生耐药性。耐药机制触及多方面, 包罗多种药酶与 AED 的互相作用[ 如细胞色素 P- 450 酶(CYP450)、 谷胱甘肽 S 转移酶(glutathione- S- transfer- ase, GST)、 尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-  Glucurono- syltransferase, UGT)等] ;差别 AED 之间的互相作用;以及多药耐受基因的存在等。近的植物实行则发明不可熟脑具有与离子通道功用相干的内涵抗药性 [4 ] 。比年来国际外有关研讨已发明多药耐受基因 mdr1 在药物难治性癫痫的发作机制中起紧张作用, 该基因在细胞膜所表达的 P- 糖卵白可经过能量依赖的跨膜外排泵作用将进入细胞内的 AED 重新泵出细胞外, 增加药物在细胞内的浓度, 从而低落 AED 的疗效。现已发明卡马西平、 苯妥英钠、 丙戊酸等多种 AED 都是 P- 糖卵白外排泵的底物。耐药基因的发明使得对难治性癫痫成因的看法进一步深化, 这不只有助于开辟新的 AED, 并且克制 P- 糖卵白也有能够作为耐药性癫痫的一个医治途径 [5 ] 。但现在有关研讨多限于植物模子和已构成难治性癫痫的患者, 同时由于 mdr1 基因存在单核苷酸多态性, 现在尚无用于临床晚期发明耐药基因的无效检测手腕。

  1. 4 难治性癫痫的本身免疫机制

  早被看法的与本身免疫机制相干的癫痫是 Rasmussen 综合征。比年来本身免疫性机制与难治性癫痫的干系已越来越惹起存眷。相干的本身抗体包罗抗神经元外表抗原的抗体 (抗 Hu、 抗 Ta、 抗 Ma、 抗 RI 抗体等)、 抗神禁受体抗体[ 抗 NM- DA 受体、 抗 AMPA 受体、 抗 GAD 受体、 抗 GABAB 受体、 电压门控 钾 通 道 抗 体 ( voltage- gated potassium channel antibody, VGKC)、 抗 谷 氨 酸 受 体 2B ( anti- glutamate receptor epsilon2, NR2B)] 等的本身抗体, 以及富亮氨酸胶质灭活 1 (leucine- rich glioma- inactivated 1, LGI1)和打仗- 结合卵白 2 (contactin- associ- ated protein 2,CASPR2)等其他抗体。患者次要体现为肉体举动妨碍、 认知妨碍及癫痫发作等边沿叶脑炎症状。病因包罗副肿瘤性和非副肿瘤性, 此中儿童比成人患者更少发明肿瘤。 AED 医治通常有效, 寻觅和切除原发肿瘤及免疫医治无效 [6 ] 。近报道有一类发热熏染相干的癫痫综合征性(febrile infec- tion- related epilepsy syndrome,FIRES), 73% 在儿童期起病, 体现为急性发热并在短期内呈现难以控制的癫痫继续形态, 常为多灶来源, 种种静脉用抗惊厥剂医治有效, 急性期简直都需求人工辅佐通气, 殒命率 11. 7%, 存活者从急性期的继续形态间接演化为慢性难治性癫痫, 并遗留差别水平的神经后遗症, 病因不明, 多数报道查出某些本身抗体或运用激素、 IVIG 等免疫医治无效[7 ] 。国际现在仅能展开 NMDA 等多数本身抗体检测, 因而对许多相似患者确实诊有肯定困难。

  1. 5 医源性 “难治性癫痫”

  关于药物难以消弭的发作, 应警觉某些医源性要素, 停止诊断方面的再评价。这类状况包罗将非癫痫性事情误诊为癫痫发作[8 ] , 或由于对癫痫发作范例和综合征范例诊断的禁绝确而招致 AED 的选择不适当, 从而使发作难以控制乃至减轻,  如将某些青少年肌阵挛癫痫的不合错误称肌阵挛误以为是局部性发作而运用卡马西平或奥卡西平, 或 Dravet 综合征运用拉莫三嗪, 都有能够使发作减轻。笔者曾接诊过儿童良性局部性癫痫被误以为是颞叶癫痫而停止手术医治, 以及将 Dravet 综合征患儿停止部分皮层切除及胼胝体离断手术的案例, 不只无助于癫痫的控制, 反而给患儿带来不该有的毁伤。这类状况应惹起临床大夫的高度注重。

2、看法小儿难治性癫痫的特点

  由于各地域对癫痫诊疗程度的差别, 儿童癫痫患者常就诊于神经外科或神经内科, 因而从事癫痫诊治的各科大夫都应看法小儿癫痫的特点。重新生儿、 婴幼儿、 学龄前到学龄期, 差别年事段的小儿癫痫常具有与年事发育相干的差别的电生理- 临床特性, 次要体现为:①癫痫常以综合征或癫痫性脑病的方式呈现, 多种发作方式可同时或先后呈现在统一患儿的病程中,包罗差别方式的片面性发作和局部性发作, 这常给 AEDs 的选择带来某些困难。②癫痫发作的临床体现不只与发作的来源部位有关, 也与脑发育程度亲密相干。如在婴儿期, 差别的病因和差别的病变部位都可有类似的婴儿痉挛和 EEG 高度失律体现;又好像样是颞叶病变惹起的癫痫, 婴儿期发作少数没有成人颞叶发作的典范体现。③在重生儿期和婴儿期, 由于皮层具有普遍的快乐奋性和不波动性, 常体现为多灶性或普遍性 EEG 非常及多种方式的发作, 但少数没有明白的定位代价。随着年事的增长, 发作症状、 来源部位等都有能够改动, 如婴儿痉挛患儿到幼儿期或学龄后期, 有些演化为 Lennox- Gastaut 综合征, 也有些演化为局部性发作。④由于处于各项脑功用的疾速发育期, 这临时期呈现的难以控制的癫痫发作和(或)少量的 EEG 癫痫样放电常招致癫痫性脑病, 对患儿的远期神经肉体发育带来差别水平的毁伤。由于小儿难治性癫痫具有病程多变性和预后不确定性的特点, 在诊断和医治方面面对着更大的应战。

3、小儿难治性癫痫的医治停顿

  3. 1 药物医治

  比年降临床不时探究种种办法医治小儿药物难治性癫痫。起首是 AED 的挑选和疗效评价。AED 的选择不只要思索发作范例, 更应思索病因、 综合征的诊断和能够的发病机制。美国在 2010 年发布的对婴儿痉挛诊断和医治的共鸣陈诉提出, 晚期诊断和无效的医治可对患儿的预后有积极影响, 特殊是对隐源性病因者。由结节性硬化惹起的婴儿痉挛医治氨己烯酸, 可使 95%的患者发作消逝。虽然多数患儿有视野缺损的不良反响, 但少数不会惹起视觉功用非常, 衡量利害, 依然值得运用;其他病因的婴儿痉挛则 ACTH;伴有皮层发育非常并对医治无反响时应停止术前评价 。异样的发作范例呈现在差别的综合征, 对 AED 的反响能够差别, 如拉莫三嗪常减轻 Dravet 综合征的肌阵挛发作, 但对 Doose 综合征的肌阵挛或失张力发作则有较好的结果。又如卡马西平或奥卡西平是医治儿童局部性发作的药物, 但对儿童不典范良性局部性癫痫则有能够诱发负性肌阵挛及就寝期癫痫性电继续形态 (ESES)。别的, 新型 AED 的临床使用也给某些难治性癫痫带来盼望, 如卢非酰胺(rufinamide)医治儿童期起病的癫痫性脑病可使近 40% 的病人发作增加≥50%, 对跌倒发作无效。普瑞巴林(pregabalin)是作用于钙通道的新型 AED, 用于儿童难治性癫痫的添加医治, 可使 37% 的患儿发作增加 > 50%, 但在肌阵挛癫痫应慎用。总之, 不管停止何种新的医治实验, AED 依然是难治性癫痫的根本医治手腕。在类固醇激素的使用方面, ACTH 医治婴儿痉挛可使 60% ~70%的患儿到达近期发作缓解, 但在剂量和疗程方面国际外尚无分歧的方案。集合研讨表现, 小剂量[ 1 IU/(kg·d)]与大剂量[ 20 IU/(kg·d)]ACTH 医治相比, 疗效相称但不良反响更少, 值得推行。同时国际学者在甲基泼尼松龙打击医治 Lennox- Gastaut 综合征、 Dravet 综合征、 肌阵挛- 失张力癫痫 (Doose 综合征)、 癫痫伴慢波就寝期继续棘慢波(CSWS)等儿童癫痫性脑病方面也积聚了很好的经历。

  3. 2 内科医治

  在药物难治性癫痫患儿中, 局部无望经过内科手术切除致痫性病灶和(或)致痫区而取得精良结果。现在对小儿癫痫内科的手术顺应证没有一致的规范, 但应遵照某些根本准绳。遗传性(特发性)癫痫即便体现为局部性发作且 AED 难以控制,但假如没有恒定的致痫灶(如 Dravet 综合征), 也不具有手术切除的指证。洋溢性脑毁伤, 如缺氧缺血性脑病或病毒性脑炎遗留的难治性癫痫, 通常体现为普遍性或多灶性癫痫发作, 手术医治的结果常不睬想。2008 年 ILAE 儿童癫痫内科任务组聚集美国、 欧洲和澳大利亚 543 例儿童癫痫内科的观察表现, 承受手术医治的罕见病因是皮层发育不良 (42%) 和肿瘤 (19%), 也包罗其他构造性脑毁伤。手术方法包罗部分或脑叶切除(41%), 半球切除(16%), 多脑叶切除(13%)及软脑膜下横切(0. 6%)等。27%需求运用颅内电极。VNS 更多用于没有或仅有细微 MRI 发明的患儿[18 ] 。由此可见神经影像学发明致痫性病灶是儿童癫痫内科手术紧张的指证之一。手术年事也是一个需求慎重掌握的要素, 关于 3 岁以内的低龄患儿, 晚期手术存在多种危害, 除了手术自身所带来的危害添加外, 发育不可熟的脑常具有普遍的皮层高兴性增高, 癫痫网络构造具有不确定性, 癫痫样放电的部位和临床发作范例在病程中能够发作变革, 都市影响手术的中、 远期结果[19 ] 。因而关于 MRI 上所谓 “无病灶” 的低龄儿癫痫性脑病, 内科手术该当十分慎重, 除非有发作症状和来源部位恒定的局部性发作, 且系列 EEG 记载有部位恒定的发作间期局灶性放电, 普通不发起手术医治。另一方面, 由于不可熟脑具有更强的可塑性, 关于 “有病灶” 的小儿难治性癫痫, 晚期手术能在控制癫痫发作和改进发育方面给患儿带来好处。已有报道对皮层发育不良的大田原综合征或婴儿痉挛晚期予以手术切除医治取得较好结果, 手术大年龄为 1. 5 个月, 但有些伴有出血、 缺血性脑梗去世等并发症 [20 -23 ] 。术前评价是一个多学科到场的庞大的条理工程。儿童癫痫的术前评价更有其特别性, 如由于髓鞘发育不美满, 2 岁之前的 MRI 偶然不克不及充沛表现脑内非常构造;有些小儿的发作症状学不典范, 难以为定位诊断提供根据;脑功用评价定位技能如 fMRI、 皮层电安慰、 神全心理学反省等在小儿患者中常很难施行。这些都是对小儿癫痫术前评价的应战。当需求停止颅内有创性定位诊断时, 种种无创性反省具有紧张的导向性作用。由于固然皮层和深部电极记载的颅内 EEG 有助于更好的看法癫痫网络和准确定位, 但电极掩盖的范畴有限, 假如后期的无创性评价在定侧定位方面呈现偏向, 可招致颅内电极安排在错误的部位乃至错误的半球, 从而得堕落误的表明, 形成手术失败。特殊应留意的是, 许多小儿难治性癫痫性脑病如婴儿痉挛、 Lennox- Gastaut 综合征(LGS)、 Dravet 综合征等, 临床常有片面性、 局部性(或多灶性)等多种发作方式, EEG 常体现为普遍性、 局灶性及多灶性放电, 且在差别次记载中放电部位经常多变。这类状况通常难以确定致痫区, 因此手术结果常不睬想。对这类癫痫, 即便在某一部分埋藏颅内电极, 其所见也只是 “坐井观天” , 并不克不及提供发作来源的真实证据。迷走神经安慰和其他神经调控医治实用于药物医治失败且没有手术切除指征的难治性癫痫。近美国 2 个癫痫中央对 189 例承受 VNS 医治的难治性癫痫停止了均匀 41 个月的随访, 后果表现 6%到达无发作, 13% 简直无发作, 49% 取得故意义的改进, 32% 无改进。智力正常者预后更好 [24 ] 。由于该项医治用度昂贵, 且少数难以取得完全无发作, 因而需求进一步深化研讨差别发作范例或综合征对 VNS 的反响, 并使家长对医治目的有客观的预期。

 3. 3 生酮饮食

  关于不克不及停止手术切除的小儿癫痫性脑病, 可以思索生酮饮食(ketogenic diet, KD)。KD 医治癫痫已有 80 年以上的汗青, 虽然迄今机制仍不清晰, 但近 10 年再度惹起兴味。临床理论证明, KD 可用于差别病因的多种癫痫综合征, 包罗 LGS、West 综合征、LKS、Doose 综合征、 Dravet 综合征等。但对庞大局部性发作的结果欠好。美国 Johns Hopkins 医院的一项比较研讨表现, KD 与 ACTH 医治新起病的婴儿痉挛, 1 个月内无发作率辨别为 62% 和 90%,EEG 正常率辨别为 9% 和 53%, 但 KD 医治后发作消逝者在 2 ~ 5 个月内 EEG 均规复正常, 反作用和复发率较 ACTH 低[25 ] 。KD 医治假如无效, 应维持 2 年以上。但近韩国一项研讨表现, 短期(8 个月)和临时(2 年)的 KD 医治在疗效、 复发率和生长发育妨碍等反作用方面的发作率类似。现在国际已有多家医院展开了对儿童难治性癫痫的 KD 医治, 但在饮食构造配方、 疗效、  疗程、 耐受性和不良反响方面另有待进一步讨论。


4 、瞻望

  以后我们应深化癫痫致病基因以及癫痫耐药机制的研讨,以期临床能晚期预测药物难治性癫痫, 公道使用 AED, 使患儿不用阅历长达数年的有效的药物调解期, 并实时赐与须要的激素、 内科干涉或生酮饮食等十分规医治手腕, 这对处于发育期的癫痫儿童尤为紧张。另一方面, 癫痫的上述十分规医治在顺应证、 办法学及疗效评价方面应进一步标准, 比方激素医治的顺应证、 剂量和疗程;小儿癫痫内科的顺应证、 手术机遇、 术式、疗效和危害评价等。在这些方面需求展开多中央帮忙和交换。一切展开癫痫内科的单元需求树立完好的术前评价团队, 此中小儿神经专科医师的到场对小儿难治性癫痫的诊断、 医治和评价是必不行少的。


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